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Genitali Ambigui - Disordini Differenziazione Sessuale

Genitali Ambigui - Disordini Differenziazione Sessuale


redatto da Dr. Parisella

I genitali ambigui rappresentano anomalie dei genitali esterni che colpiscono 1 su 50.000 nati. Questo termine viene usato quando i genitali esterni sono di dubbia definizione e risultano differenti dal sesso genetico 

Embriologia
Per meglio comprendere le anomalie dei genitali esterni è necessario conoscere i meccanismi embriologici, biochimici e genetici alla base della normale differenziazione sessuale. 
La formazione degli organi genitali e del tratto urinario inferiore avviene in corrispondenza della membrana cloacale che tra la IV e la VI settimana di gestazione si fonde col setto urorettale a formare il seno urogenitale anteriormente e il retto posteriormente. Nel contempo lateralmente alla membrana cloacale compaiono i tubercoli genitali che verso la VI settimana si fondono per formare il tubercolo genitale mediano. 
Le informazioni genetiche responsabili della differenziazione sessuale sono situate sul braccio corto del cromosoma Y (Sex Determining Region). Tali informazioni determinano la trasformazione della gonade primitiva in testicolo. La differenziazione sessuale dell'embrione inizia alla VIII settimana di gestazione con la produzione di testosterone e di fattore mulleriano inibitore (MIF) da parte dei testicoli. Il MIF sopprime le strutture femminili che originano dal dotto di Muller (utero, tube, porzione craniale della vagina) mentre il testosterone stimola le strutture che derivano dal dotto di Wolff (epididimo, vescicole seminali, dotto deferente); il tubercolo genitale mediano si allunga e le pliche uretrali si fondono sulla linea mediana a formare l'uretra; dalla fusione sulla linea mediana dei tubercoli genitali laterali deriva lo scroto; negli ultimi tre mesi di vita intrauterina si completa la discesa dei testicoli nello scroto.
Per avere una corretta e completa differenziazione in senso maschile dei genitali esterni non sono sufficienti una adeguata produzione di androgeni e del MIF ma vi è bisogno che le cellule bersaglio posseggano una normale sensibilità recettoriale agli androgeni, nello specifico il testosterone deve essere convertito dalle cellule in diidrotestosterone (DHT). L'effetto combinato di tutti questi complessi meccanismi porta, a termine di gravidanza, ad una normale differenziazione in senso maschile dei genitali esterni. In assenza di questi fattori la spontanea e naturale differenziazione dei genitali esterni è di tipo femminile.

Le ambiguità sessuali conseguono ad errori che intervengono in questa complessa serie di eventi della differenziazione dei genitali esterni.

I Disordini della Differenziazione Sessuale possono ricondursi a varie patologie:
  • Pseudoermafroditismo femminile
  • Pseudoermafroditismo maschile
  • Disgenesie gonadiche
  • Ermafroditismo vero
  • Displasie scheletriche
  • Anomalie cromosomiche
  • Sindromi genetiche


Nello Pseudoermafroditismo femminile i genitali esterni hanno gradi variabili di virilizzazione in presenza di un normale cariotipo 46,XX e ovaie:
  • la condizione più frequente è la Sindrome Adreno-Genitale dove la mancanza parziale o totale di 21 idrossilasi, un enzima prodotto nel surrene, provoca una eccessiva produzione di ormoni maschili e, nei feti con assetto cromosomico femminile uno sviluppo in senso maschile dei genitali esterni. 
  • deficit dell'aromatasi (CYP19) 
  • assunzione materna di androgeni in gravidanza.

Nello Pseudoermafroditismo maschile i genitali sono mascolinizzati in modo incompleto in presenza di cariotipo 46,XY e di testicoli:

  • Agenesia delle cellule di Leydig
  • Difetti della sintesi androgenica (varianti dell'iperplasia surrenalica congenita)
  • Sindrome di Morris o femminilizzazione testicolare (resistenza competa agli androgeni)
  • Sindrome di Reifstein ( resistenza parziale agli androgeni )
  • Deficit di 5-alfa-reduttasi 
  • Sindrome di Denys-Drash ( degenerazione renale,ipertensione, tumore di Wilms )
  • Sindrome WAGR ( ritardo mentale, t. di Wilms, genitali ambigui e ipoplasici, scroro bifido, criptorchidismo, ipospadia )

Le Disgenesie Gonadiche comprendono vari quadri: 
  • La Sindrome di Turner, (cariotipo 45,X e varianti), caratterizzata da gonadi disgenetiche ed aspetto fenotipico femminile;
  • La Sindrome di Klinefelter, (cariotipo 47,XXY). Le gonadi, la cui morfologia è quella testicolare, presentano una disgenesia tubulare;
  • La Disgenesia Gonadica Pura raramente può essere diagnosticata in epoca neonatale ed il patrimonio cromosomico può essere XY o XX.
  • La Disgenesia Gonadica Mista, di maggiore interesse in epoca neonatale è da considerarsi tra le più comuni forme di ambiguità sessuale. I bambini affetti da tale anomalia presentano un testicolo normalmente differenziato da un lato ed una gonade disgenetica dall'altro. Il cariotipo di questi pazienti è abitualmente caratterizzato da mosaicismo  45,X0/46,XY. La caratteristica più rilevante di questi pazienti è rappresentata dalla elevata incidenza di neoplasie a carico della gonade disgenetica (gonadoblastoma).

Nell'Ermafroditismo Vero il patrimonio cromosomico è generalmente 46,XX. L'ermafrodita possiede tessuto testicolare ed ovarico nella stessa gonade (Ovotestis). I genitali esterni sono ambigui o femminili.

Displasie scheletriche: Tra le displasie scheletriche la Displasia Campomelica si accompagna a genitali ambigui, femore curvo, micrognazia.

Anomalie cromosomiche: trisomia 13, triploidia, 13q, duplicazione Xp21, del 9p23, del 10q26

Lo sviluppo di genitali ambigui fa parte di varie Sindromi genetiche: 
  • S. di Smith-Lemli-Opitz (genitali ambigui, microcefalia, anomalie renali, anomalie arti, IUGR)
  • Sindrome di Dincsoy-Salih-Patel (dismorfismi facciali, genitali ambigui, ipopituitarismo, arti corti)
  • Sindrome di Antley-Bixler  (genitali ambigui, difetto della steroidogenesi)
  • Sindrome XLAG (lissencefalia legata all'X, genitali ambigui)
  • Sindrome de la Chapelle o Sindrome del maschio XX
  • Sindrome CHARGE (genitali ambigui, cardiopatie congenite, anomalie oculari, IUGR)

Diagnosi Prenatale

La diagnosi ecografica, ovvero il sospetto ecografico di ambiguità genitale può essere posto in presenza di alcuni segni specifici.
Nel maschio il reperto ecografico più frequente è rappresentato dalla riduzione delle dimensioni del pene (micropene), dalla ipospadia, dal criptorchidismo.
Nella femmina il segno classico è l'ipertrofia del clitoride ma non è semplice distinguere una ipertrofia clitoridea dal micropene.
Un segno ecografico proposto da Meizner et al. è il c.d. "Tulip Sign" (segno del tulipano) che origina da una grave curvatura del pene fra le due pliche scrotali; non sembra però che tale segno, come inizialmente ipotizzato, possa far distinguere con certezza l'ipospadia grave da altre forme di genitali ambigui ( Pajkrt E., Chitty L.S., 2004).  

                                   
   

                                   


In caso di inversione sessuale la diagnosi è semplice se è disponibile il cariotipo fetale.
La diagnosi prenatale di disordini dello sviluppo sessuale, specie in caso di storia familiare positiva per tali condizioni, si avvale di test molecolari mirati. Inoltre il rilievo ecografico di ambiguità genitale può aiutare il clinico nella diagnosi di varie sindromi malformative e indirizzarlo ad indagare sulla possibilità di anomalie ormonali associate.

In caso di diagnosi di Genitali Ambigui è utile consigliare:
Amniocentesi Tradizionale e con Tecnica CGH-Array
Consulenza Genetica

Bibliografia
Adam MP., Fechner PY., Ramsdell LA., el al. Ambiguous genitalia: what prenatal genetic testing is practical? Am J Med Genet A 2012; 58A  (6):1337-43
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Meizner I. The 'tulip sign': a sonographic clue for in-utero diagnosis of severe hypospadias.Ultrasound Obstet Gynecol. 2002; 19(3):317.
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Pajkrt E., Chitty L.S. Prenatal gender determination and the diagnosis of genital anomalies. BJU Int. 2004; 93;3:12-9
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