Acondroplasia - Acondroplasia Eterozigote (OMIM 100800)

Acondroplasia - Acondroplasia Eterozigote   OMIM 100800

redatto da Dr. P.Parisella

Il termine Acondroplasia (FGFR3 chondrodysplasia group) si riferisce alla mancata formazione della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti; ha una incidenza è di circa 1/25000 nati e colpisce indifferentemente i due sessi. La forma eterozigote è la più comune delle Osteocondrodisplasie (OCD) un gruppo di circa 200 malattie diverse distinte in base alle caratteristiche cliniche, genetiche e radiologiche.

Genetica

Il gene coinvolto nell'acondropasia (ACP) si trova nel cromosoma 4 e contiene l'informazione per produrre la proteina FGFR3 (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti di tipo 3); questo recettore permette alle cellule di ricevere un segnale che stimola le cellule a moltiplicarsi. L'ACP è causata da mutazioni del gene FGFR3 che lo rendono incapace di ricevere il segnale e trasmetterlo all'interno delle cellule della cartilagine di accrescimento che come detto necessitano di questo segnale per moltiplicarsi. Il mancato sviluppo armonico della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe degli arti  provoca gravi disturbi della crescita in lunghezza dell'osso con conseguente nanismo (nanismo acondroplasico).

La mutazione del gene FGFR3 (G380R) è comune al 99% degli affetti da ACP e circa 9 casi su 10 di pazienti affetti nasce da genitori assolutamente normali. L'ACP si trasmette con modalità autosomica dominante: una coppia con un solo genitore affetto ha il 50% di probabilità di avere un figlio affetto; una coppia con entrambi i genitori affretti ha 1 probabilità su 4 di concepire un figlio affetto dalla forma più grave (ACP omozigote), 1 probabilità su 2 di avere un figlio affetto e 1 probabilità su 4 di avere figli normali.

La Diagnosi prenatale si basa su indagini di laboratorio e su di un esame ecografico dettagliato.

Diagnosi di laboratorio

La diagnosi di laboratorio, in caso di sospetta acondroplasia all'esame ecografico e/o nel caso in cui uno dei due genitori è affetto da acondroplasia, è possibile ricercando la mutazione caratteristica del gene FGFR3  mediante test invasivi (villocentesi o amniocentesi) o mediante analisi del DNA fetale nel sangue materno.

Diagnosi ecografica

E' caratterizzata da un accorciamento prevalente del femore (rizomelia), anche se sono interessate tutte le ossa lunghe (micromelia) e le ossa delle mani e dei piedi (brachidattilia); la testa è grossa (macrocefalia/macrocrania) con bozze frontali prominenti e ponte nasale depresso. La diagnosi ecografica precoce non è possibile. Spesso infatti l'acondroplasia può essere sospettata o confermata solo in fase avanzata di gravidanza in quanto la micromelia si manifesta tardivamente con un accrescimento delle ossa lunghe inferiore al 5° percentile evidente solo nel III trimestre. La diagnosi può essere facilitata in caso di storia familiare positiva per tale patologia. Alcuni studi hanno riportato l'associazione con la NT aumentata.

Il segno ecografico esclusivo (segno principe) da solo sufficiente, se presente, a porre diagnosi  è la Mano a Tridente (aumento dell'interspazio tra 3° e 4° dito).

Schemattizzando la diagnosi ecografica si basa sul riscontro di :

1. micromelia: è il segno più evidente, con gli arti inferiori al 5°percentile dopo la 20a-22a settimana; vi è anche brevità rizomelica che interessa principalmente i femori.

2.    femore corto con coscia che presenta un aumentato spessore del sottocute.

3.    Bozze frontali sporgenti

4.    Radice del naso depressa o naso a sella

5.    Macrocrania

6.    Mano a tridente (segno esclusivo ma incostante)

7.    Ossa di mani e piedi corte

8.    Scoliosi lombare

9.    Polidramnios (in fase avanzata di gravidanza)

 

La Diagnosi Differenziale si pone con tutte quelle condizioni in cui vi è micromelia e un femore piccolo:

1) trisomia 21 eseguendo un cariotipo; le cellule prelevate in corso di amniocentesi possono essere utilizzate per la ricerca della mutazione alla base della acondroplasia.

2) Displasia Campomelica: le ossa sono incurvate e vi è spesso micrognatia.

3) Displasia Tanatofora tipo I dove la micromelia e il polidramnios sono più gravi, vi è ipoplasia toracica e non vi è la mano a tridente.

4) Osteogenesi Imperfetta tipo II dove vi è scarsa mineralizzazione delle ossa, ossa lunghe di forma angolata per fratture ossee, torace stretto.

5) Acondrogenesi dove micromelia e polidramnios sono più gravi e vi è scarsissima mineralizzazione delle ossa.

6) Displasia Diastrofica dove la micromelia è associata a contratture articolari, in modo particolare a carico di mani e piedi.

Un cenno a parte merita la distinzione tra forme eterozigoti ed omozigoti. Uno studio di Patè et al. ha riportato differenze tra le curve di crescita del femore nelle forme omozigoti ed eterozigoti.  I feti con acondroplasia omozigote presentavano un accorciamento del femore al disotto del 3° percentile già a 14 - 17 settimane, mentre i feti con acondroplasia eterozigote mostravano un accorciamento del femore al disotto del 3° percentile a 18 - 26 settimane.

  Bibliografia

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